메토트렉세이트(Methotrexate, MTX) 면역 억제제에 대해 알아보자!!

메토트렉세이트란 무엇일까??

 

 

 

메토트렉세이트(Methotrexate)는 백혈병, 림프종 및 여러 고형장기 종양의 치료에 광범위하게 사용되는 엽산 및 항 대사 산물이며, 마른버짐, 염증성 장 질환 및 염증성 관절염에 대한 강력한 면역 조절 활성도 있습니다. 질병으로 간주되는 류마티스성 관절염 및 기타 자가면역 질환에 널리 사용되는 항 류마티스 약물로 메토트렉세이트는 엽산 대사를 억제하여 디하이드로 엽산 환원효소를 찬단함으로써 퓨린 및 피리미딘의 합성을 억제하고 DNA 및 RNA합성을 감소시키는 작용을 합니다. 최근 연구 결과에 따르면 메토트렉세이트가 면역 억제 활성을 매개할 수 있는 아데노신의 증가 및 방출로 이어진다는 것을 알아냈습니다. 엽산 길항제는 1940년대 후반에 개발되어 곧 임상 의학에 도입되었습니다. 엽산길항제는 나중에 더 나은 내성과 더 낮은 독성 비율 때문에 메토트렉세이트로 대체되었습니다. 메토트렉세이트는 1955년 미국 암, 1972년 마른버짐 및 1988년 류마티스 관절염 치료제로 승인되엇으며, 여전히 이러한 적응증에 널리 사용됩니다.

 

메토트렉세이트는 2.5, 5, 7.5, 10 및 15mg 정제로 일반 형태와 류마티렉스 및 트래졸의 상표명으로 사용 가능하며, 정맥 내, 근육 내 또는 척수 내 주사. 용량 요법은 적응증에 따라 달라집니다. 암의 치료에 사용되는 높은 단기 용량 및 자가면역 질환에 대한 만성적, 낮은 용량. 마른버짐 및 류마티스 관절염 치료에 사용되는 전형적인 유지 용량은 경구 또는 주사로 매주 7.5회 내지 25mg입니다. 부작용은 대부분 용량과 관련이 있으며 구내염, 구강 궤양, 탈모, 피로, 두통, 위장장애, 구역, 설사 및 골수 억제를 포함합니다. 심각한 부작용은 골수 억제로 심한 감염 및 심한 간, 폐를 포함합니다.

 

 

 

 

간독성

 

메토트렉세이트는 혈청 아미노산 양도 가제 상승을 유발하는 것으로 잘 알려졌으며 장기 요법은 지방간 질환, 섬유증 및 심지어 간 경변의 발생과 관련이 있습니다. 메토트렉세이트에 대한 문헌은 광범위하지만, 다른 용량, 용량 요법 및 치료 기간에서 간 시험 속도 및 생체검사 이상에 있어서 큰 가변성을 가집니다.

 

고용량 정맥 내 메토트렉세이트의 경우, 혈청 ALT 수준은 12~48시간 내에 정상 (ULA)의 상한의 10 또는 20배로 증가할 수 있지만, 활달 또는 간 손상 증상이 드물게 발생하면 수준이 빠르게 정상으로 떨어집니다. 장기, 중저가 용량 투약 메토트렉세이트 요법, 혈청 ALT 또는 AST 상승 수치는 환자의 15% 내지 50%에서 발생하지만, 일반적으로 경증 및 자기-제한적입니다. 환자의 약 5%가 정상보다 2배 이상 높은 상승을 보이며 이러한 이상은 중단 또는 용량 변경으로 빠르게 해결됩니다. 같은 용량 수준에서 계속하여도 해결할 수 있습니다. 치료 중보고된 ALT 상승률은 아마도 결정 빈도의 차이와 혈액 채취시기, 마지막으로 엽산의 공투여는 혈청 효소 상승 빈도를 감소시키는 것으로 나타났으며 현재 일반적으로 사용됩니다.

 

메토트렉세이트를 사용한 장기 요법은 지방간 및 간 섬유증의 발병 및 드문 경우에 문맥 고혈압 및 증상성 간경변과 관련이 있습니다. 간 경변이 나타날 때까지 증상은 대개 나타나지 않으며 간 검사는 일반적으로 정상 또는 최소 및 한때 상승합니다. 1~2년 간격으로 정기적인 간 조직 검사를 받거나 누적 메토트렉세이트 용량이 1~10그램인 환자를 정기적으로 감시하면 약 30%의 환자가 경중에서 중등도의 조직학적 이상 및 환자의 2~30%가 어느 정도의 간 섬유증을 발병합니다. 장기 메토트렉세이트 치료중 발생하는 간 경변 사례는 잘 보고되어 있지만 간 경변은 예상되는 시리즈에서는 드뭅니다. 일상적인 조직학적 검토로도 장기 메토트렉세이트 요법에서 섬유증이 발생하는 환자는 종종 지방간에 대한 다른 위험 요소가 있습니다. 과도한 알코올 사용, 비만, 당뇨병 및 다른 잠재적 인간 독성 제제의 동시 투여를 포함하는 질환, 고용량 및 매일 메토트렉세이트 투여량의 사용은 특히 5~10년의 치료 후 간 섬유증 및 간 경변 발생률과 관련이 있습니다.

 

더욱 현대적인 용량 요법 , 섬유증 및 인상적으로 명백한 간 질환 환자들이 장기간 사용하더라도 위험하지 않을 수 있습니다. 메토트렉세이트로 인한 간 섬유증 및 간 경변은 전형적으로 2년 내지 10년의 치료 후에 발생하며 복수, 정맥류 출혈 또는 간질 비대증으로 나타날 수 있습니다. 일부 환자는 문맥 고혈압의 징후와 증상이 있지만, 중증 정도의 섬유증을 가지고 있어 메토트렉세이트가 결절 재생을 유발할 수 있음을 시사합니다.

 

문맥 고혈압 및 간 경변이 발생하는 환자는 일반적으로 혈청 아미노 양도 가제 또는 알칼리성 포스파타아제 수치의 상승이 최소이거나 전혀 없었으며, 혈청 효소를 사용한 감시는 섬유증 발생을 잘 예측하지 못하는 것으로 보입니다. 연속 혈소판 수, 혈청 프로 콜라젠 III 아미노 말단 펩타이드 (PIIIP), 혈청 담즙산, 간 초음파, 고급 메토트렉세이트 환자에서 섬유화 검사를 위해 고급 영상 기술과 일시적 탄성 조영술이 더 효율적일 수 있지만 이러한 접근법의 신뢰성과 정확성은 전향적으로 기록되지 않았습니다. 메토트렉세이트 때문인 간 경변 환자는 종종 무증상이며, 소용량 요법을 다시 시작한 환자에게서도 증상이 진행성이 없는 경향이 있습니다. 메토트렉세이트 유발 간 경변이 의심되는 환자에서 간세포 암종이 드물게 보고되었습니다.

 

 

 

 

부상의 메커니즘

 

메토트렉세이트로 간 손상의 메커니즘은 간에서의 RNA 및 DNA 합성의 억제 및 세포 정지를 생성함으로써 직접적인 독성인 것으로 여겨집니다. 메토트렉세이트 요법은 간 성상 세포 수를 증가시키는 것으로 나타났지만, 섬유증이 유발되는 메커니즘은 명확하게 밝혀지지 않았습니다. 엽산과의 동시 요법은 소용량 메토트렉세이트 요법 동안 혈청 효소 상승률을 감소시키는 것으로 나타났습니다다.

 

 

 

성 및 관리

 

메토트렉세이트는 심각한 간 질환 , 문맥 고혈압, 섬유증 및 간경변 을 유발할 수 있으며 , 특히 일일 요법과 더 높은 용량으로 투여할 때 특히 장기간 사용됩니다. 장기 메토트렉세이트 사용 동안 마른버짐 또는 류마티스 질환 환자의 감시를 위해 다양한 지침이 개발되고 개선되었지만, 이러한 접근법의 효과와 필요성은 종종 논의되고 있습니다. 현재 미국 피부과 아카데미와 미국 류마티스 대학은 간 질환의 증거를 위해 메토트렉세이트 요법을 시작하기 전에 환자를 신중하게 평가할 것을 권장합니다. 지방간 발생의 위험 요인. 전처리 간 생체검사는 더는 모든 환자에게 권장되지 않지만 간 질환의 증거가 있는 환자에게는 생체검사이 권장됩니다. 또는 심각한 위험 인자 (과도한 알코올 사용, 만성 바이러스성 간염, 혈청 효소의 상승, 당뇨병 및 비만 환자 선정). 환자는 알코올 사용을 피하도록 지시를 받아야 하며 금욕이 종종 권장됩니다. 엽산의 동시 투여 (매일 ~ 1mg)는 메토트렉세이트의 효능에 명백한 영향을 미치지 않으면서 요법에서 간 검사 이상률을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 혈청 아미노 양도 가제 수준의 치료 중 감시는 아미노 양도 가제 수준이 상승하고 ULA의 3배 이상으로 유지되는 경우 치료를 보다 집중적으로 감시하고 철회하여 최소 6개월 이상 그리고 3개월마다 매달 기준으로 권장됩니다. 메토트렉세이트 1, 3 및 8 그램의 누적 복용량 이후의 일상적인 간 생체검사는 신중한 것으로 간주하지만 다른 사회의 지침은 이 문제에 따라 다릅니다. 대안적으로, 월간 아미노 양도 가제 수준을 모니터링 할 수 있고, 적어도 50%의 상승한 값을 갖는 환자는 감시 간 생체검사를 위한 후보 일 수 있습니다. 간 생체검사의 등급을 매기는 시스템이 개발되어 널리 사용되었습니다. Roenigk III (고급 섬유증) 또는 IV (간경변) 환자는 치료를 중단하는 것이 좋습니다. 일시적 엘라 수토 그라피 및 혈청 섬유증 마커와 같은 간 섬유증에 대한 비침습적 검사의 개선으로, 간 생체검사 감시에 대한 권장 사항은 의심할 여지없이 완화될 것입니다. 메토트렉세이트와 다른 약물 사이의 간 부작용에는 교차 반응이 없는 것으로 보입니다. 간 생체검사의 등급을 매기는 시스템이 개발되어 널리 사용되었습니다.